Fecha de publicación: 16 Mayo 2022                                10.2217/bmm-2021-0646

Resumen:
Encontrar una herramienta fácilmente accesible y fiable para diagnosticar las enfermedades definidas colectivamente como «sinucleinopatías» es una prioridad urgente y no cubierta. Las sinucleinopatías incluyen la enfermedad de Parkinson, la atrofia multisistémica, la insuficiencia autonómica pura y la demencia con cuerpos de Lewy. Hay millones de personas a las que se les ha diagnosticado una sinucleinopatía, y cada año se diagnostican más. Gracias a su accesibilidad, facilidad de aplicación, sensibilidad elevada (>80%) y especificidad cercana al 100%, la biopsia cutánea tiene un gran potencial como prueba clínica de elección para el diagnóstico de las sinucleinopatías. El gran estudio multicéntrico Synuclein-One determinará la sensibilidad, especificidad, exactitud y precisión de la detección de α-sinucleína en biopsias cutáneas en pacientes con sinucleinopatías clínicamente establecidas utilizando métodos estandarizados y robustos adecuados para el análisis a gran escala.

Conclusión: El estudio Synuclein-One es la mayor investigación de detección cutánea de P-SYN en las cuatro sinucleinopatías. Aunque la sinucleína se ha medido en muchos tejidos diferentes, como la sangre, el líquido cefalorraquídeo, el tejido colónico y el tejido submandibular, hasta la fecha sólo se ha informado de un éxito modesto [34]. Se ha informado de que las biopsias de piel tienen una sensibilidad y especificidad muy altas para la detección de P-SYN en todas las sinucleinopatías, incluyendo EP, AMS, PAF y DCL [28,30,48,50]. Sin embargo, se han planteado dudas sobre la utilidad potencial de la biopsia cutánea tras el fracaso del estudio S4 (S4) en replicar los resultados de múltiples informes previos de diferentes laboratorios [34].

El éxito de cualquier estudio está fundamentalmente ligado a los métodos empleados. El estudio S4 utilizó técnicas optimizadas para la patología del sistema nervioso central, que pueden no haber detectado adecuadamente P-SYN en la piel, especialmente si se comparan con otros métodos publicados [53], que siguen informando de una sensibilidad y especificidad muy altas en la detección de P-SYN cutáneo [28,30,54]. El estudio Synuclein-One sigue los enfoques técnicos recomendados con fijación basada en paraformaldehído de muestras de biopsia y muestras de tejido grueso para maximizar la sensibilidad. La co-localización de todas las P-SYN con el marcador pan-axonal PGP 9.5 confirmará que sólo se mide la sinucleína intra-axonal para asegurar la especificidad de los resultados.

La necesidad de un marcador validado, bien caracterizado, sencillo y reproducible de la patología de la sinucleína nunca ha sido mayor. El número de individuos con enfermedades neurodegenerativas sigue creciendo a un ritmo enorme, y sigue habiendo confusión entre las patologías sinucleínicas y no sinucleínicas, lo que da lugar a elecciones incorrectas de medicación, complicaciones iatrogénicas, mal pronóstico y frustración del paciente [12,55]. El diagnóstico de una sinucleinopatía se basa en criterios clínicos. Incluso entre los especialistas en la enfermedad, la precisión del diagnóstico clínico puede ser sólo del 70-90% [14,56,57]. El reto diagnóstico al que se enfrentan los médicos de atención primaria es mayor, sobre todo en las fases iniciales de la enfermedad, cuando la precisión diagnóstica puede ser sólo del 30% [13,56-59]. Por ejemplo, en pacientes diagnosticados clínicamente de AMS, en la autopsia sólo el 60% eran AMS, y el 18% se debían a una enfermedad neurodegenerativa no sinucleinopática (como la parálisis supranuclear progresiva) [55]. Los retrasos en la obtención de evaluaciones neurológicas más exhaustivas suponen una importante carga física y emocional para los pacientes y tienen implicaciones pronósticas. Una prueba clínica sencilla que mejore la certeza diagnóstica ayudaría en el cuidado de los pacientes al mejorar la atención de apoyo psicológico y médico en una fase temprana del curso de la enfermedad, incluso en centros especializados en trastornos del movimiento [60,61]. Además, la precisión diagnóstica es crítica en la definición de poblaciones apropiadas para estudios dirigidos a estrategias modificadoras de la enfermedad: por ejemplo, la inclusión de pacientes con parálisis supranuclear progresiva en un ensayo de EP o de AMS podría reducir la potencia del estudio, desequilibrar la población de estudio y predisponer al fracaso de un tratamiento. Además, una prueba diagnóstica sensible podría permitir un diagnóstico precoz, incluso potencialmente premotor en el caso de la EP o la AMS [13]. Un diagnóstico temprano facilitará futuras intervenciones con terapias neuroprotectoras y modificadoras de la enfermedad en un momento en el que los pacientes son más capaces de beneficiarse de estas intervenciones [62]. En tercer lugar, un biomarcador que se correlacione con la progresión de la enfermedad puede utilizarse para determinar la respuesta a las estrategias neuroprotectoras y modificadoras de la enfermedad mediante el análisis cuantitativo de cualquier cambio en el depósito de α-sinucleína. Por último, la utilidad de una prueba sencilla y ampliamente aplicable para diagnosticar la sinucleinopatía ayudaría en la atención clínica de los pacientes al permitir mejorar la certeza pronóstica y permitiría a los pacientes hacer mejores planes de vida [60].

La detección de P-SYN mediante biopsia cutánea ya está disponible clínicamente, pero es sólo uno de los varios marcadores potenciales de la patología de la sinucleína a los que los médicos y los pacientes podrán tener acceso en los próximos años. El estudio Synuclein-One definirá la necesaria validación a gran escala de la técnica, con cegamiento estricto, lectura y revisión de datos para garantizar que tanto los clínicos como los pacientes puedan estar seguros de que los resultados son válidos y relevantes. La evaluación cuantitativa de la deposición de P-SYN en todas las sinucleinopatías en el estudio Synuclein-One puede sentar las bases necesarias para futuros estudios de tratamiento modificador de la enfermedad, en los que son necesarios resultados cuantitativos del compromiso de la diana.